藥物設計（通常稱為合理藥物設計或簡稱合理設計）是基于生物學靶點知識尋找新藥物的創造性過程。該藥物最常見的是激活或抑制生物分子（如蛋白質）功能的有機小分子，從而對患者產生治療益處。從最基本的意義上講，藥物設計涉及形狀和電荷互補的分子設計?與它們相互作用的生物分子靶標結合，因此將與之結合。藥物設計經常但不一定依賴于計算機建模技術。這種類型的建模有時稱為計算機輔助藥物設計。最后，依賴于生物分子靶標的三維結構知識的藥物設計被稱為基于結構的藥物設計。除小分子外，生物藥物還包括肽，尤其是治療性抗體藥物是越來越重要的一類，并且已經開發出用于改善這些基于蛋白質的治療劑的親和力，選擇性和穩定性的計算方法。

短語“藥物設計”在某種程度上是錯誤的稱呼。一個更準確的術語是配體設計（即與目標緊密結合的分子設計）。盡管預測結合親和力的設計技術相當成功，但還有許多其他特性，例如生物利用度、代謝半衰期、副作用等，必須首先進行優化，然后配體才能變得安全有效。藥品。這些其他特征通常很難通過合理的設計技術來預測。然而，由于高流失率，特別是在臨床階段的藥物開發，在藥物設計過程的早期，人們將更多的注意力集中在選擇候選藥物上，這些候選藥物的理化特性預計在開發過程中將減少并發癥，因此更有可能導致批準上市的藥物。此外，在早期藥物發現中，越來越多地使用具有計算方法的體外實驗來選擇具有更有利的ADME（吸收、分布、代謝和排泄）和毒理學特征的化合物。

藥物設計的最基本目標是預測給定分子是否會與靶標結合，以及結合強度如何。?分子力學或分子動力學最常用于估算小分子與其生物學靶標之間分子間相互作用的強度。這些方法還用于預測小分子的構象，并模擬當小分子與其結合時可能發生的靶標構象變化。半經驗，從頭算量子化學方法或密度泛函理論?通常用于為分子力學計算提供優化的參數，并提供可能影響結合親和力的候選藥物的電子性質（靜電勢、極化率等）的估計值。

分子力學方法也可用于提供結合親和力的半定量預測。同樣，基于知識的評分功能可用于提供綁定親和力估計。這些方法使用線性回歸、機器學習、神經網絡或其他統計技術，通過使實驗親和力適合計算得出的小分子與目標之間的相互作用能來推導預測的結合親和力方程。

理想地，該計算方法將能夠在合成化合物之前預測親和力，因此理論上僅需要合成一種化合物，從而節省了大量時間和成本。現實情況是，當前的計算方法是不完善的，充其量只能提供定性上準確的親和力估計。實際上，在發現最佳藥物之前，仍然需要進行多次設計，合成和測試迭代。計算方法通過減少所需的迭代次數加快了發現速度，并經常提供新穎的結構。

借助計算機進行的藥物設計可用于以下任何藥物發現階段：

1. 使用虛擬篩選進行命中識別（基于結構或配體的設計）
2. 擊到引線親和力和選擇性的優化（基于結構的設計、QSAR等）
3. 在保持親和力的同時優化其他藥物特性

為了克服最近的評分功能所計算的結合親和力預測不足，將蛋白質-配體相互作用和化合物3D結構信息用于分析。對于基于結構的藥物設計，已經開發了一些針對蛋白質-配體相互作用的后篩選分析，以改善富集并有效地挖掘潛在候選物：

• 共識評分
  • 通過多種評分功能投票選擇候選人
  • 可能失去蛋白質-配體結構信息與評分標準之間的關系
• 聚類分析
  • 根據蛋白質-配體3D信息表示和聚集候選對象
  • 需要蛋白質-配體相互作用的有意義的表示。

藥物設計有兩種主要類型。xxx種稱為基于配體的藥物設計，第二種稱為基于結構的藥物設計。

基于配體的藥物設計（或間接藥物設計）依賴于與目標生物學靶標結合的其他分子的知識。這些其他分子可用于推導藥效團模型，該模型定義了分子必須具有的最低必需結構特征才能與靶標結合。換句話說，可以基于結合靶標的知識來建立生物靶標的模型，并且該模型又可以用于設計與靶標相互作用的新的分子實體。或者，定量結構-活性關系（QSAR），其中分子的計算特性與其實驗確定的生物活性之間的相關性，可以得出。這些QSAR關系又可以用來預測新類似物的活性。

基于結構的藥物設計（或直接藥物設計）依賴于通過諸如X射線晶體學或NMR光譜學等方法獲得的生物靶標的三維結構的知識。如果靶標的實驗結構不可用，則有可能根據相關蛋白質的實驗結構創建靶標的同源性模型。利用生物靶標的結構，可以使用交互式圖形和醫學化學家的直覺設計預測與靶標具有高親和力和選擇性結合的候選藥物。可替代地，可以使用各種自動計算程序來建議新藥物候選者。

當前基于結構的藥物設計方法可大致分為三大類。xxx種方法是通過搜索小分子3D結構的大型數據庫來尋找給定受體的新配體，以使用快速近似對接程序找到適合受體結合口袋的那些。這種方法稱為虛擬篩選。第二類是新配體的從頭設計。在這種方法中，通過逐步組裝小片段，在結合口袋的約束內建立了配體分子。這些片段可以是單個原子或分子片段。這種方法的主要優點是可以提出任何數據庫中都沒有的新穎結構。第三種方法是通過評估結合腔內提議的類似物來優化已知配體。

結合位點識別是基于結構的設計的xxx步。如果在結合的配體存在下確定靶標的結構或足夠類似的同源物，則在該結構中，配體應該是可觀察的，在這種情況下，結合位點的位置很小。但是，可能沒有感興趣的變構結合位點。此外，可能只有脫輔基蛋白（無配體的蛋白質）結構可用，而可靠地鑒定具有以高親和力結合配體的潛力的未占據位點并非易事。簡而言之，結合位點的識別通常依賴于凹位的識別。蛋白質表面上的蛋白質可以容納藥物大小的分子，這些分子還具有驅動配體結合的適當“熱點”（疏水表面、氫鍵位等）。