檸檬酸循環（CAC）-也被稱為TCA循環（三羧酸循環）或三羧酸循環-是一系列的化學反應所使用的所有需氧微生物通過釋放儲存的能量的氧化的乙酰-CoA來自碳水化合物、脂肪和蛋白質。此外，循環提供某些氨基酸的前體，以及還原劑NADH，用于許多其他反應。它對許多生化途徑的核心重要性表明它是最早的新陳代謝成分之一，可能起源于非生物源。盡管它被標記為“循環”，但代謝物不一定只遵循一個特定的路線；至少已識別出檸檬酸循環的三個部分。

這種代謝途徑的名稱來源于檸檬酸（一種三羧酸，通常稱為檸檬酸鹽，因為電離形式在生物pH值下占主導地位），它被消耗，然后通過一系列反應再生以完成循環。該循環消耗乙酸（以乙酰輔酶A的形式）和水，將NAD+還原為NADH，釋放二氧化碳。檸檬酸循環產生的NADH被送入氧化磷酸化（電子傳輸）途徑。這兩個密切相關的途徑的最終結果是營養物質的氧化以ATP的形式產生可用的化學能。

在真核細胞中，檸檬酸循環發生在線粒體基質中。在缺乏線粒體的原核細胞（例如細菌）中，檸檬酸循環反應序列在細胞質中進行，ATP產生的質子梯度穿過細胞表面（質膜）而不是線粒體的內膜。來自TCA循環的含能量化合物的總產率為3個NADH、1個FADH2和1個GTP。

檸檬酸循環的幾個組成部分和反應是在1930年代由AlbertSzent-Gy?rgyi的研究確定的，他于1937年獲得諾貝爾生理學或醫學獎，特別是因為他發現了富馬酸，富馬酸是循環。他是通過研究鴿子胸肌而發現的。由于這種組織在“Latapie”磨機中分解并在水溶液中釋放后仍能很好地保持其氧化能力，因此鴿子的胸肌非常適合用于研究氧化反應。檸檬酸循環本身最終于1937年由漢斯·阿道夫·克雷布斯和威廉·阿瑟·約翰遜，而在謝菲爾德大學，對于其中前者收到的諾貝爾生理學或醫學獎于1953年，并為他們的周期有時名為（三羧酸循環）。

檸檬酸循環是連接碳水化合物、脂肪和蛋白質代謝的關鍵代謝途徑。循環的反應由八種酶進行，它們以乙酰輔酶A的形式將乙酸鹽（一個兩個碳分子）完全氧化成兩個分子，分別為二氧化碳和水。通過糖、脂肪和蛋白質的分解代謝，產生二碳有機產物乙酰輔酶A，進入檸檬酸循環。該循環的反應還將三當量的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+)轉化為三當量的還原NAD+(NADH)，將一當量的黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)轉化為一當量的FADH2，將鳥苷二磷酸(GDP)和無機磷酸鹽(Pi)分別轉化為一當量的鳥苷三磷酸鹽(GTP)。檸檬酸循環產生的NADH和FADH2反過來被氧化磷酸化途徑用于產生富含能量的ATP。

乙酰輔酶A的主要來源之一是糖酵解糖酵解產生的丙酮酸，丙酮酸又被丙酮酸脫氫酶復合物脫羧，產生乙酰輔酶A，根據以下反應方案：

CH3C(=O)C(=O)O-丙酮酸+HSCoA+NAD+→CH3C(=O)SCoA乙酰輔酶A+NADH+CO2

該反應的產物乙酰輔酶A是檸檬酸循環的起點。乙酰輔酶A也可以從脂肪酸的氧化中獲得。下面是循環的示意圖：

• 的檸檬酸循環開始于一個兩碳的轉移乙酰基從乙酰-CoA到四碳受體化合物（草酰乙酸鹽），以形成六碳化合物（檸檬酸鹽）。
• 然后檸檬酸鹽經歷一系列化學轉化，失去兩個羧基作為CO2。作為CO2損失的碳來自草酰乙酸，而不是直接來自乙酰輔酶A。在檸檬酸循環的xxx輪之后，由乙酰輔酶A提供的碳成為草酰乙酸碳骨架的一部分。作為CO2的乙酰輔酶A供體碳的損失需要檸檬酸循環的幾輪。然而，由于檸檬酸循環在合成代謝中的作用，它們可能不會丟失，因為許多檸檬酸循環中間體也用作其他分子生物合成的前體。
• 通過循環的氧化步驟獲得的大部分電子被轉移到NAD+，形成NADH。對于進入檸檬酸循環的每個乙酰基，會產生三個NADH分子。檸檬酸循環包括線粒體中的一系列氧化還原反應。
• 此外，來自琥珀酸氧化步驟的電子首先轉移到琥珀酸脫氫酶的FAD輔因子，將其還原為FADH2，最終轉移到線粒體膜中的泛醌(Q)，將其還原為底物泛醇(QH2)復合物III水平的電子轉移鏈。
• 對于在檸檬酸循環中產生的每個NADH和FADH2，在氧化磷酸化中分別產生2.5和1.5個ATP分子。
• 在每個循環結束時，四碳草酰乙酸已經再生，循環繼續。

代謝物的變構調節。檸檬酸循環的調節很大程度上取決于產物抑制和底物可用性。如果允許循環不受控制地運行，大量代謝能量可能會浪費在還原型輔酶（如NADH和ATP）的過度生產中。循環的主要最終底物是ADP，它被轉化為ATP。減少的ADP量會導致前體NADH的積累，這反過來又會抑制許多酶。NADH是檸檬酸循環中除琥珀酸脫氫酶之外的所有脫氫酶的產物，它抑制丙酮酸脫氫酶、異檸檬酸脫氫酶、α-酮戊二酸脫氫酶，以及檸檬酸合酶。乙酰輔酶A抑制丙酮酸脫氫酶，而琥珀酰輔酶A抑制α-酮戊二酸脫氫酶和檸檬酸合酶。當用TCA酶進行體外測試時，ATP抑制檸檬酸合酶和α-酮戊二酸脫氫酶；然而，在休息和劇烈運動之間，體內ATP水平的變化不會超過10%。沒有已知的變構機制可以解釋來自濃度變化小于10%的變構效應物的反應速率的巨大變化。

檸檬酸鹽用于反饋抑制，因為它抑制磷酸果糖激酶，這是一種參與糖酵解的酶，可催化果糖1,6-二磷酸酯（丙酮酸的前體）的形成。當檸檬酸鹽積累和酶底物減少時，這會阻止恒定的高通量。

受鈣調節。鈣還用作檸檬酸循環中的調節劑。在細胞活化過程中，線粒體基質中的鈣含量可達到數十微摩爾水平。它激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶，進而激活丙酮酸脫氫酶復合物。鈣還能激活異檸檬酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶。這增加了循環中許多步驟的反應速率，因此增加了整個途徑的通量。

轉錄調控。最近的工作表明，檸檬酸循環中間體與缺氧誘導因子(HIF)的調節之間存在重要聯系。HIF在調節氧穩態中發揮作用，是一種靶向血管生成、血管重塑、葡萄糖利用、鐵轉運和細胞凋亡的轉錄因子。HIF是組成型合成的，兩個關鍵脯氨酸殘基中至少一個的羥基化介導了它們與vonHippelLindauE3泛素連接酶的相互作用復雜，以它們為目標進行快速降解。該反應由脯氨酰4-羥化酶催化。富馬酸和琥珀酸已被鑒定為脯氨酰羥化酶的有效抑制劑，從而導致HIF的穩定。