• 細胞因子

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    什么是細胞因子

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    細胞因子是一類廣泛而松散的小蛋白(~5–25kDa),在細胞信號傳導中很重要。細胞因子是多肽,不能穿過細胞的脂質雙層進入細胞質。細胞因子已被證明作為免疫調節劑參與自分泌、旁分泌和內分泌信號傳導。它們與激素的明確區別仍然是正在進行的研究的一部分。

    細胞因子包括趨化因子、干擾素、白介素、淋巴因子和腫瘤壞死因子,但通常不包括激素或生長因子(盡管術語中有一些重疊)。細胞因子由多種細胞產生,包括免疫細胞,如巨噬細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞和肥大細胞,以及內皮細胞成纖維細胞和各種基質細胞;給定的細胞因子可能由不止一種類型的細胞產生。它們通過細胞表面受體起作用,在免疫系統中尤為重要;細胞因子調節體液和基于細胞的免疫反應之間的平衡,它們調節特定細胞群的成熟、生長和反應性。一些細胞因子以復雜的方式增強或抑制其他細胞因子的作用。它們與激素不同,激素也是重要的細胞信號分子。激素以較高濃度循環,并且往往由特定種類的細胞產生。細胞因子對健康和疾病很重要,特別是在宿主對感染、炎癥的免疫反應中、創傷、敗血癥、癌癥和生殖。

    細胞因子的發現

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    1969年,DudleyDumonde提出“淋巴因子”一詞來描述淋巴細胞分泌的蛋白質,后來,在培養物中來源于巨噬細胞和單核細胞的蛋白質被稱為“單核因子”。1974年,病理學家StanleyCohen,MD(不要與諾貝爾獎獲得者混淆)發表了一篇文章,描述了MIF在病毒感染的尿囊膜和腎細胞中的產生,表明其產生不僅限于免疫細胞。這導致他提出了細胞因子一詞。Ogawa描述了早期作用的生長因子、中間作用的生長因子和晚期作用的生長因子。

    與激素的區別

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    經典的激素在水溶液中以納摩爾(10-9M)濃度循環,通常變化小于一個數量級。相比之下,一些細胞因子(如IL-6)以皮摩爾(10-12M)濃度循環,在創傷或感染期間可增加高達1,000倍。細胞因子細胞來源的廣泛分布可能是將它們與激素區分開來的一個特征。幾乎所有有核細胞,尤其是內皮細胞/上皮細胞和常駐巨噬細胞(許多靠近與外部環境的界面)都是有效的IL-1、IL-6和TNF-α。相比之下,經典的激素,如胰島素,是從胰腺等離散腺體分泌的。當前的術語是指細胞因子作為免疫調節劑。

    難以區分細胞因子和激素的一個促成因素是細胞因子的一些免疫調節作用是全身性的(即,影響整個生物體)而不是局部的。例如,為了準確地使用激素術語,細胞因子在本質上可能是自分泌或旁分泌,而趨化性、趨化作用和內分泌則是熱原。本質上,細胞因子并不局限于它們作為分子的免疫調節狀態。

    命名法

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    根據推測的功能、分泌細胞或作用靶點,細胞因子已被分類為淋巴因子、白細胞介素和趨化因子。因為細胞因子的特點是相當多的冗余和多效性,所以這種區別,允許例外,已經過時了。

    • 白細胞介素一詞最初被研究人員用于那些假定目標主要是白細胞(白細胞)的細胞因子。它現在主要用于指定較新的細胞因子分子,并且與它們的假定功能幾乎沒有關系。其中絕大多數是由T輔助細胞產生的。
    • 淋巴因子:由淋巴細胞產生
    • 單核因子:僅由單核細胞產生
    • 干擾素:參與抗病毒反應
    • 集落刺激因子:支持細胞在半固體培養基中的生長
    • 趨化因子:介導細胞之間的化學吸引(趨化性)。

    細胞因子的分類

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    結構

    結構同質性已經能夠部分區分沒有表現出相當程度冗余的細胞因子,因此它們可以分為四種類型:

    • 四-α-螺旋束家族(InterPro:IPR009079):成員細胞因子具有具有四個α-螺旋束的三維結構。這個家族又分為三個子家族:
      1. IL-2亞家族。這是xxx的家庭。它含有幾種非免疫細胞因子,包括促紅細胞生成素(EPO)和血小板生成素(TPO)。它們可以按拓撲結構分為長鏈和短鏈細胞因子。一些成員共享共同的γ鏈作為其受體的一部分。
      2. 干擾素(IFN)亞家族。
      3. IL-10亞家族。
    • IL-1家族,主要包括IL-1和IL-18。
    • 半胱氨酸結細胞因子(IPR029034)包括轉化生長因子β超家族的成員,包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。
    • IL-17家族尚未完全表征,但其成員細胞因子在促進T細胞增殖方面具有特定作用,從而導致細胞毒性作用。

    細胞因子的功能

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    證明在結構生物學以外的臨床和實驗實踐中更有用的分類將免疫細胞因子分為增強細胞免疫反應的細胞因子1型(TNFα、IFN-γ等)和增強抗體反應的細胞因子2型(TGF-β、IL-4、IL-10、IL-13等)。關注的一個關鍵焦點是,這兩個亞組之一中的細胞因子傾向于抑制另一個亞組中的細胞因子的影響。這種趨勢的失調正在深入研究,因為它可能在自身免疫性疾病的發病機制中發揮作用。幾種炎癥細胞因子是由氧化應激誘導的.細胞因子本身會觸發其他細胞因子的釋放并導致氧化應激增加,這使得它們在慢性炎癥以及其他免疫反應中很重要,例如發燒和肝臟的急性期蛋白(IL-1、6、12、IFN-a)。細胞因子也在抗炎途徑中發揮作用,并且是炎癥或周圍神經損傷引起的病理性疼痛的一種可能的治療方法。有調節這一途徑的促炎和抗炎細胞因子。

    受體

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    近年來,細胞因子受體比細胞因子本身更需要研究人員的關注,部分原因是它們的顯著特征,部分原因是細胞因子受體的缺乏現在與某些使人衰弱的免疫缺陷狀態直接相關。在這方面,也因為細胞因子的冗余和多形性實際上是它們同源受體的結果,許多權威認為細胞因子受體的分類在臨床和實驗上更有用。

    因此,已嘗試基于其三維結構對細胞因子受體進行分類。這種分類雖然看似繁瑣,但為有吸引力的藥物治療靶點提供了幾個獨特的視角。

    • 免疫球蛋白(Ig)超家族,普遍存在于脊椎動物身體的多個細胞和組織中,與免疫球蛋白(抗體)、細胞粘附分子甚至某些細胞因子具有結構同源性。示例:IL-1受體類型。
    • 造血生長因子(1型)家族,其成員在其細胞外氨基酸結構域中具有某些保守基序。IL-2受體屬于該鏈,其γ鏈(常見于其他幾種細胞因子)缺乏直接導致嚴重聯合免疫缺陷(X-SCID)的x連鎖形式。
    • 干擾素(2型)家族,其成員是IFNβ和γ的受體。
    • 腫瘤壞死因子(TNF)(3型)家族,其成員共享一個富含半胱氨酸的共同細胞外結合結構域,除了家族命名的配體外,還包括其他幾種非細胞因子配體,如CD40、CD27和CD30。
    • 七跨膜螺旋家族,動物界普遍存在的受體類型。所有G蛋白偶聯受體(用于激素和神經遞質)都屬于這個家族。趨化因子受體,其中兩種充當HIV的結合蛋白(CD4和CCR5),也屬于這個家族。
    • 白細胞介素17受體(IL-17R)家族,與任何其他細胞因子受體家族幾乎沒有同源性。該家族成員之間保守的結構基序包括:細胞外纖連蛋白III樣結構域、跨膜結構域和細胞質SERIF結構域。該家族的已知成員如下:IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL17RD和IL-17RE。

    細胞效應

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    每個細胞因子都有一個匹配的細胞表面受體。隨后的細胞內信號級聯會改變細胞功能。這可能包括幾個基因及其轉錄因子的上調和/或下調,導致其他細胞因子的產生,其他分子的表面受體數量增加,或通過反饋抑制抑制它們自身的作用.特定細胞因子對給定細胞的作用取決于細胞因子、其細胞外豐度、細胞表面互補受體的存在和豐度以及受體結合激活的下游信號;最后兩個因素可能因細胞類型而異。細胞因子的特點是相當多的冗余,因為許多細胞因子似乎具有相似的功能。與抗體結合的細胞因子比單獨的細胞因子具有更強的免疫作用,這似乎是一個悖論。這可能導致較低的治療劑量。

    已經表明,炎性細胞因子通過上調單核細胞上的PD-1水平導致IL-10依賴性抑制T細胞擴增和功能,這導致單核細胞在結合PD-10后產生IL-10。1由PD-L提供。對細胞因子的不良反應以注射部位的局部炎癥和/或潰瘍為特征。偶爾會在更廣泛的丘疹爆發中看到這種反應。

    在健康和疾病中的作用

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    細胞因子通常參與胚胎發育過程中的幾個發育過程。細胞因子對于抵抗感染和其他免疫反應至關重要。然而,它們在炎癥、創傷、敗血癥、和出血性中風中會變得失調和病理。老年人群中細胞因子分泌失調會導致炎癥,并使這些人更容易患上與年齡相關的疾病,如神經退行性疾病和糖尿病

    不良反應

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    細胞因子的不利影響與許多疾病狀態和病癥有關,從精神分裂癥、重度抑郁癥和阿爾茨海默病到癌癥。T調節細胞(Tregs)和相關細胞因子有效參與腫瘤免疫逃逸的過程,并在功能上抑制針對腫瘤的免疫反應。Forkheadboxprotein3(Foxp3)作為轉錄因子是Treg細胞的重要分子標記。Foxp3多態性(rs3761548)可能與胃癌等癌癥進展有關通過影響Tregs功能和免疫調節細胞因子如IL-10、IL-35和TGF-β的分泌。正常組織完整性通過粘附分子和分泌細胞因子介導的不同細胞類型之間的反饋相互作用來保持;癌癥中正常反饋機制的破壞會威脅組織完整性。

    細胞因子

    細胞因子的過度分泌會引發危險的細胞因子風暴綜合征。細胞因子風暴可能是TGN1412臨床試驗期間嚴重不良事件的原因。細胞因子風暴也被懷疑是1918年“西班牙流感”大流行的主要死因。具有健康免疫系統的人更傾向于死亡,因為他們能夠產生更強的免疫反應,細胞因子水平顯著增加。另一個細胞因子風暴的例子見于急性胰腺炎。細胞因子是不可或缺的,涉及級聯反應的各個角度,導致全身炎癥反應綜合征和多器官衰竭與這種腹內災難有關。在COVID-19大流行中,一些因COVID-19導致的死亡可歸因于細胞因子釋放風暴。目前的數據表明,細胞因子風暴可能是COVID-19感染中廣泛的肺組織損傷和凝血功能障礙的根源。

    作為藥物的醫療用途

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    使用重組DNA技術,一些細胞因子已被開發成蛋白質治療劑。截至2014年用作藥物的重組細胞因子包括:

    • 骨形態發生蛋白(BMP),用于治療骨相關疾病
    • 促紅細胞生成素(EPO),用于治療貧血
    • 粒細胞集落刺激因子(G-CSF),用于治療癌癥患者的中性粒細胞減少癥
    • 粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF),用于治療癌癥患者的中性粒細胞減少癥和真菌感染
    • 干擾素α,用于治療丙型肝炎和多發性硬化癥
    • 干擾素β,用于治療多發性硬化癥
    • 白細胞介素2(IL-2),用于治療癌癥。
    • 白細胞介素11(IL-11),用于治療癌癥患者的血小板減少癥。
    • 干擾素γ用于治療慢性肉腫病和骨硬化癥

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    詞條目錄
    1. 什么是細胞因子
    2. 細胞因子的發現
    3. 與激素的區別
    4. 命名法
    5. 細胞因子的分類
    6. 結構
    7. 細胞因子的功能
    8. 受體
    9. 細胞效應
    10. 在健康和疾病中的作用
    11. 不良反應
    12. 作為藥物的醫療用途

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