什么是離子通道
編輯離子通道是允許離子通過通道孔的成孔膜蛋白。它們的功能包括建立靜息膜電位,通過控制穿過細胞膜的離子流來塑造動作電位和其他電信號,控制穿過分泌細胞和上皮細胞的離子流,以及調節細胞體積。離子通道存在于所有細胞的膜中。離子通道是兩類離子載體之一蛋白質,另一種是離子轉運蛋白。
離子通道的研究通常涉及生物物理學、電生理學和藥理學,同時使用電壓鉗、膜片鉗、免疫組織化學、X射線晶體學、熒光透視和RT-PCR等技術。它們作為分子的分類被稱為通道組學。
離子通道基本特征
編輯離子通道有兩個顯著特征,可將它們與其他類型的離子轉運蛋白區分開來:
- 通過通道的離子傳輸速率非常高(通常每秒106個離子或更高)。
- 離子通過通道沿著其電化學梯度下降,這是離子濃度和膜電位的函數,“下坡”,沒有代謝能量的輸入(或幫助)(例如ATP、協同轉運機制或主動轉運機制)。
離子通道位于所有可興奮細胞和許多細胞內細胞器的膜內。它們通常被描述為狹窄的、充滿水的隧道,只允許一定大小和/或電荷的離子通過。這種特性稱為選擇滲透性。原型通道孔在其最窄處只有一兩個原子寬,并且對特定種類的離子(例如鈉或鉀)具有選擇性。然而,一些通道可能對不止一種類型的離子具有滲透性,通常共享一個共同的電荷:正(陽離子)或負(陰離子))。離子通常以單個文件的形式通過通道孔段的速度幾乎與離子通過自由溶液的速度一樣快。在許多離子通道中,通過孔的通道由“門”控制,該“門”可以響應化學或電信號、溫度或機械力而打開或關閉。
離子通道是完整的膜蛋白,通常由幾個單獨的蛋白質組裝而成。這種“多亞基”組裝通常涉及相同或同源蛋白質的圓形排列,它們緊密地圍繞著穿過膜或脂質雙層平面的充滿水的孔。對于大多數電壓門控離子通道,成孔亞基稱為α亞基,而輔助亞基稱為β、γ等。
生物學作用
編輯因為通道是神經沖動的基礎,并且因為“遞質激活”通道介導跨突觸的傳導,所以通道是神經系統中特別重要的組成部分。事實上,生物體已經進化出許多毒素來關閉捕食者和獵物的神經系統(例如,蜘蛛、蝎子、蛇、魚、蜜蜂、海蝸牛等產生的毒液)通過調節離子通道電導和/或動力學。此外,離子通道是多種生物過程中的關鍵組成部分,這些過程涉及細胞的快速變化,例如心臟、骨骼和平滑肌收縮,營養物質和離子的上皮轉運、T細胞活化和胰腺β細胞胰島素釋放。在尋找新藥時,離子通道是一個常見的目標。
離子通道的多樣性
編輯僅在內耳的細胞中就有超過300種離子通道。離子通道可以根據其門控的性質、通過這些門的離子種類、門(孔)的數量和蛋白質的定位進行分類。
當具有不同組成亞基的通道產生特定類型的電流時,離子通道的進一步異質性就會出現。一種或多種通道亞基類型的缺失或突變可導致功能喪失,并可能導致神經系統疾病。
按門控分類
離子通道可以通過門控來分類,即打開和關閉通道。例如,電壓門控離子通道的打開或關閉取決于質膜上的電壓梯度,而配體門控離子通道的打開或關閉取決于配體與通道的結合。
電壓門控
電壓門控離子通道響應膜電位而打開和關閉。
- 電壓門控鈉通道:這個家族至少有9個成員,主要負責動作電位的產生和傳播。成孔α亞基非常大(最多4,000個氨基酸),由四個同源重復結構域(I-IV)組成,每個結構域包含六個跨膜區段(S1-S6),共24個跨膜區段。該家族的成員還與輔助β亞基共同組裝,每個亞基跨越一次膜。α和β亞基都被廣泛糖基化。
- 電壓門控鈣通道:該家族包含10個成員,盡管已知這些成員與α2δ、β和γ亞基共同組裝。這些通道在將肌肉興奮與收縮以及神經元興奮與遞質釋放聯系起來方面發揮著重要作用。α亞基與鈉通道具有總體結構相似性,并且同樣大。
- 精子的陽離子通道:這個小通道家族,通常稱為Catsper通道,與雙孔通道有關,與TRP通道關系較遠。
- 電壓門控鉀通道(KV):該家族包含近40個成員,進一步分為12個亞家族。這些通道主要因其在動作電位后細胞膜復極化中的作用而聞名。α亞基有六個跨膜片段,與鈉通道的單個結構域同源。相應地,它們組裝成四聚體以產生功能通道。
- 一些瞬時受體電位通道:這組通道,通常簡稱為TRP通道,以其在果蠅光轉導中的作用命名。這個家族至少有28名成員,其激活方法非常多樣化。一些TRP通道似乎是組成型開放的,而其他通道則由電壓、細胞內Ca2+、pH、氧化還原狀態、滲透壓和機械拉伸門控。這些通道也根據它們通過的離子而變化,一些對Ca2+具有選擇性,而另一些則選擇性較低,充當陽離子通道。該家族根據同源性細分為6個亞家族:經典(TRPC))、類香草素受體(TRPV)、褪黑激素(TRPM)、多囊蛋白(TRPP)、粘脂素(TRPML)和錨蛋白跨膜蛋白1(TRPA)。
- 超極化激活的環核苷酸門控通道:這些通道的打開是由于超極化而不是其他環核苷酸門控通道所需的去極化。這些通道對環核苷酸cAMP和cGMP也很敏感,它們會改變通道開口的電壓敏感性。這些通道對單價陽離子K+和Na+是可滲透的。該家族有4個成員,均形成六跨膜α亞基的四聚體。由于這些通道在超極化條件下打開,它們在心臟中起到起搏通道的作用,特別是SA結。
- 電壓門控質子通道:電壓門控質子通道隨去極化打開,但對pH值非常敏感。結果是這些通道只有在電化學梯度向外時才會打開,這樣它們的開口只會讓質子離開細胞。因此,它們的功能似乎是從細胞中擠出酸。在“呼吸爆發”期間,吞噬細胞(例如嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞、巨噬細胞)中出現了另一個重要功能。當細菌或其他微生物被吞噬細胞吞噬時,NADPH氧化酶在膜中組裝并開始產生活性氧(ROS)有助于殺死細菌。NADPH氧化酶是產電的,在膜上移動電子,并且質子通道打開以允許質子通量以電平衡電子運動。
配體門控(神經遞質)
也稱為離子型受體,這組通道響應特定配體分子與受體蛋白的細胞外結構域結合而打開。配體結合導致通道蛋白結構的構象變化,最終導致通道門打開和隨后的離子流穿過質膜。此類通道的示例包括陽離子可滲透的“煙堿”乙酰膽堿受體、離子型谷氨酸門控受體、酸感應離子通道(ASIC)、ATP門控P2X受體和陰離子可滲透γ-氨基丁酸門控GABA一個受體。
由第二信使激活的離子通道也可歸入這一組,盡管配體和第二信使在其他方面彼此不同。
脂質門控
這組通道響應于與通道的跨膜結構域結合的特定脂質分子而打開,該跨膜結構域通常靠近質膜的內葉。磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)和磷脂酸(PA)是控制這些通道的最佳特征脂質。許多泄漏鉀通道由脂質門控,包括內向整流鉀通道和兩個孔域鉀通道TREK-1和TRAAK。KCNQ鉀通道家族由PIP2門控。電壓激活鉀通道(Kv)由PA調節。PA水解后,其激活中點移動+50mV,接近靜息膜電位。這表明Kv可以通過獨立于電壓的脂質水解打開,并且可以將該通道限定為雙脂質和電壓門控通道。
其他門控
門控還包括來自細胞膜內部的第二信使的激活和失活,而不是像配體那樣來自細胞外部。
- 一些鉀通道:
- 內向整流鉀通道:這些通道允許鉀離子以“內向整流”方式流入細胞:鉀更有效地流入細胞而不是流出細胞。該家族由15個正式成員和1個非正式成員組成,根據同源性進一步細分為7個亞家族。這些通道受細胞內ATP、PIP2和G蛋白βγ亞基的影響。它們參與重要的生理過程,例如心臟中的起搏器活動、胰島素釋放和神經膠質細胞中的鉀攝取。它們僅包含兩個跨膜片段,對應于KV和KCa的核心成孔片段渠道。它們的α亞基形成四聚體。
- 鈣激活鉀通道:該通道家族由細胞內Ca2+激活,包含8個成員。
- 串聯孔域鉀通道:這個由15個成員組成的家族形成了所謂的泄漏通道,它們顯示出Goldman-Hodgkin-Katz(開放)整流。與其通用名稱“雙孔域鉀通道”相反,這些通道只有一個孔,但每個亞基有兩個孔域。
- 雙孔通道包括配體門控和電壓門控陽離子通道,之所以如此命名,是因為它們包含兩個成孔亞基。顧名思義,它們有兩個毛孔。
- 像通道視紫紅質這樣的光門控通道是由光子直接打開的。
- 機械敏感離子通道在拉伸、壓力、剪切和位移的影響下打開。
- 環核苷酸門控通道:這個通道超家族包含兩個家族:環核苷酸門控(CNG)通道和超極化激活的環核苷酸門控(HCN)通道。這種分組是功能性的,而不是進化的。
- 環狀核苷酸門控通道:該通道家族的特點是被細胞內cAMP或cGMP激活。這些通道主要可滲透一價陽離子,例如K+和Na+。它們對Ca2+也是可滲透的,盡管它起到關閉它們的作用。這個家庭有6個成員,分為2個亞科。
- 超極化激活的環核苷酸門控通道
- 溫度門控通道:瞬時受體電位離子通道超家族的成員,例如TRPV1或TRPM8,在高溫或低溫下打開。
按離子類型分類
- 氯化物通道:這個通道超家族由大約13個成員組成。它們包括ClC、CLIC、Bestrophins和CFTR。這些通道對小陰離子沒有選擇性;然而,氯離子是最豐富的陰離子,因此它們被稱為氯離子通道。
- 鉀通道
- 電壓門控鉀通道,例如Kvs、Kirs等。
- 鈣激活鉀通道,例如BKCa或MaxiK、SK等。
- 內向整流鉀通道
- 雙孔域鉀通道:這個由15個成員組成的家族形成了所謂的泄漏通道,它們顯示出Goldman-Hodgkin-Katz(開放)整流。
- 鈉通道
- 電壓門控鈉通道(NaVs)
- 上皮鈉通道(ENaCs)
- 鈣通道(CaVs)
- 質子通道
- 電壓門控質子通道
- 非選擇性陽離子通道:這些非選擇性允許多種類型的陽離子,主要是Na+、K+和Ca2+,通過通道。
- 大多數瞬時受體電位通道
按細胞定位分類
離子通道也根據其亞細胞定位進行分類。質膜約占細胞總膜的2%,而細胞內細胞器則包含98%的細胞膜。主要的細胞內區室是內質網、高爾基體和線粒體。根據定位,離子通道分為:
- 質膜通道
- 示例:電壓門控鉀通道(Kv)、鈉通道(Nav)、鈣通道(Cav)和氯離子通道(ClC)
- 細胞內通道,進一步分為不同的細胞器
- 內質網通道:RyR、SERCA、ORAi
- 線粒體通道:mPTP、KATP、BK、IK、CLIC5、Kv7.4在內膜,VDAC和CLIC4作為外膜通道。
其他分類
一些離子通道按其對刺激的反應持續時間進行分類:
- 瞬時受體電位通道:這組通道,通常簡稱為TRP通道,以其在果蠅視覺光轉導中的作用命名。這個家族至少有28個成員,其激活機制多種多樣。一些TRP通道保持組成性開放,而其他通道則由電壓、細胞內Ca2+、pH、氧化還原狀態、滲透壓和機械拉伸門控。這些通道也根據它們通過的離子而變化,有些對Ca2+有選擇性而另一些則是選擇性較低的陽離子通道。該家族根據同源性細分為6個亞家族:經典TRP(TRPC)、香草素受體(TRPV)、褪黑素(TRPM)、多囊蛋白(TRPP)、粘蛋白(TRPML)和錨蛋白跨膜蛋白1(TRPA)。
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