氫鍵催化是一種有機催化，它依賴于使用氫鍵相互作用來加速和控制有機反應。在生物系統中，氫鍵在許多酶促反應中起著關鍵作用，無論是在定向底物分子還是降低反應障礙方面。然而，化學家最近才嘗試利用氫鍵進行催化，與路易斯酸催化的研究相比，該領域相對不發達。催化量的氫鍵供體可以通過多種不同的機制促進反應。在反應過程中，氫鍵可用于穩定陰離子中間體和過渡態。或者，一些催化劑可以結合小陰離子，從而形成反應性親電陽離子。酸性更強的供體可以作為一般酸或特定酸，通過質子化激活親電試劑。一種有效的方法是同時激活反應中的兩個伙伴，例如親核試劑和親電試劑，稱為雙功能催化。在所有情況下，催化劑分子與底物的緊密結合也使氫鍵催化成為一種強大的誘導對映選擇性的方法。氫鍵催化劑通常制造簡單，相對穩健，并且可以以高對映體純度合成。由氫鍵供體催化的新反應正在以越來越快的速度被發現，包括可用于合成的常見有機反應的不對稱變體，例如醛醇加成、Diels-Alder環加成和曼尼希反應。然而，在氫鍵催化在合成效用方面充分發揮其潛力之前，必須克服幾個挑戰。當前已知的反應是非常特定于底物的并且通常表現出低速率加速和周轉，因此需要高催化劑負載。催化劑往往是通過反復試驗發現和優化的，化學家對催化劑結構與反應性之間的關系了解甚少。此外，該領域缺乏對機理的一般理解，而新反應的發現已經xxx超過了這一點。隨著未來對結構和機理的更詳細研究，氫鍵催化在實現新的、高效的、選擇性的反應和在不對稱合成中具有廣闊的應用前景方面具有巨大潛力。

許多有用的有機反應涉及通過諸如醛、酰胺或亞胺等官能團的親核攻擊形成四面體中間體。在這些情況下，使用氫鍵供體的催化是一種有吸引力的策略，因為陰離子四面體中間體是比起始化合物更好的氫鍵受體。這意味著相對于最初的催化劑-底物復合物，帶有更多負電荷的過渡態是穩定的。例如，在典型的酰基取代反應中，起始羰基化合物通過一個、兩個或可能更多的氫鍵與催化劑配位。在親核試劑的攻擊過程中，負電荷在氧上建立，直到達到四面體中間體。因此，由于負電荷增加，形式上的負氧比起始羰基氧參與更強的氫鍵。在能量上，這具有降低中間態和過渡態的效果，從而加速反應。這種催化模式存在于許多酶的活性位點，例如絲氨酸蛋白酶。在這個例子中，酰胺羰基與兩個N-H供體配位。這些旨在促進生物學中羰基反應的多重配位位點被稱為氧陰離子空穴。絲氨酸親核試劑的遞送形成四面體中間體，通過增加與氧陰離子空穴的氫鍵鍵合來穩定該中間體。許多合成催化劑已經能夠成功地利用這種策略來激活各種親電子試劑。例如，使用手性BINOL催化劑，涉及將烯酮加成到醛中的Morita-Baylis-Hillman反應可以以高對映選擇性進行。親核試劑是一種烯醇化物型物質，由PEt3與烯酮共軛加成產生，并以對映選擇性加成與催化劑配位的醛。除羰基外，其他親電子試劑如亞胺也可成功使用。例如，使用簡單的手性硫脲催化劑，芳族亞胺與甲硅烷基乙烯酮縮醛的不對稱曼尼希反應可以在近乎定量的轉化中以高ee催化。該反應的機理尚未完全闡明，而且該反應具有很強的底物特異性，僅對某些芳香族親電子試劑有效。這種活化模式的范圍是巨大的，不斷有關于親電試劑、親核試劑和催化劑結構的不同組合的新報道。此外，該策略也成功地催化了涉及氧陰離子中間體的類似反應，例如烯醇化物加成到亞硝基化合物或環氧化物的開環。然而，盡管已知的不同反應數量眾多，但對催化模式的一般理解是有限的，并且幾乎所有發現的反應都具有極強的底物特異性。

已探索的另一種策略是穩定在過渡態產生部分負電荷的反應。成功應用的例子是最常見的反應，這些反應本質上是近似一致的和周環的。在反應過程中，一個片段產生部分負性，過渡態可以通過接受氫鍵來穩定。Jacobsen研究小組報告的酯取代烯丙基乙烯基醚的克萊森重排催化是一個示范性的例子。發現手性胍鎓催化劑成功地促進了接近室溫的反應，具有高對映選擇性。在過渡態期間，與脒鎓催化劑配位的片段由于氧的電負性和吸電子酯基團而表現出部分陰離子特性。這增加了氫鍵的強度并降低了過渡態能量，從而加速了反應。類似地，當配對物被適當取代時，負電荷會在諸如Diels-Alder反應的環加成反應中產生。作為一個具有代表性的例子，Rawal及其同事開發了一種基于α,α,α,α-四芳基-1,3-二氧戊環-4,5-二甲醇(TADDOL)的手性催化劑，可催化Diels-Alder反應。在下面的例子中，與高度富電子的二烯和缺電子的二烯體的反應被認為會在烯屬片段上產生顯著的負電荷，并且過渡態通過增加與TADDOL的氫鍵（Ar=1-萘基）。

氫鍵催化劑還可以通過提取和/或配位陰離子（如鹵化物）來幫助形成親電物質來加速反應。尿素和硫脲催化劑是陰離子結合催化中最常見的供體，它們結合鹵化物和其他陰離子的能力已在文獻中得到充分證實。使用手性陰離子結合催化劑可以產生不對稱離子對并誘導顯著的立體選擇性。建議通過陰離子結合催化進行的xxx個反應是在硫脲催化下羥基內酰胺與TMSCl的Pictet-Spengler型環化。在所提出的機理中，在羥基被氯化物初始取代后，形成了關鍵離子對。活化的亞胺離子與手性硫脲鍵合的氯化物緊密結合，分子內環化以高立體選擇性進行。不對稱離子對也可能在分子間反應中受到攻擊。在一個有趣的例子中，烯醇硅烷親核試劑與氧代碳鎓離子的不對稱加成可以通過陰離子結合催化形成氧代碳鎓來實現。從縮醛開始，氯醚與三氯化硼生成并與烯醇硅烷和催化劑反應。氧代碳鎓-硫脲-氯化物絡合物的形成機理尚未完全解決。認為在該反應條件下，氯醚可以差向異構化，硫脲可以立體選擇性地結合氯化物，形成緊密締合的離子對。該不對稱離子對然后被硅烷攻擊以產生烷基化產物。陰離子結合機制的一個顯著例子是由Jacobsen的酰胺基硫脲催化劑催化的亞胺氫氰化反應，如下圖所示。該反應也是通過計算、光譜、標記和動力學實驗研究最廣泛的反應之一。雖然考慮了將氰化物直接添加到與催化劑結合的亞胺中，但計算出另一種機制，包括形成由催化劑控制的亞胺-氰化物離子對，其勢壘低20kcal/mol。提出的最可能的機制始于催化劑與HNC的結合，HNC與HCN處于平衡狀態。然后該復合物使亞胺分子質子化，形成亞胺-氰化物離子對，催化劑結合并穩定氰化物陰離子。亞胺鎓也被認為與催化劑分子上的酰胺羰基相互作用（見下文雙功能催化）。然后結合的氰化物陰離子旋轉，并通過碳攻擊亞胺。研究人員得出結論，盡管通過光譜學觀察到亞胺-尿素結合并得到早期動力學實驗的支持，但亞胺結合是非循環的，所有證據都指向這種涉及硫脲結合氰化物的機制。

通常很難區分氫鍵催化和一般酸催化。氫鍵供體可以具有不同的酸度，從溫和的到基本上強的布朗斯臺德酸（如磷酸）。查看反應過程中質子轉移的程度具有挑戰性，并且在大多數反應中尚未徹底研究。然而，強酸催化劑通常與氫鍵催化劑歸為一類，因為它們代表了這個連續體的一個極端，并且它們的催化行為有相似之處。這些反應的活化機制涉及親電子伙伴的初始質子化。這具有使底物更具親電性并產生離子對的效果，通過該離子對可以傳輸立體化學信息。涉及底物幾乎完全質子化的不對稱催化在芳族醛亞胺與碳親核試劑的曼尼希反應中是有效的。此外，還報道了呋喃的aza-Friedel-Crafts反應、重氮羰基化合物的酰胺烷基化、醛亞胺的不對稱氫膦酰化和轉移氫化。手性布朗斯臺德酸通常很容易從手性醇（如BINOL）制備，并且由于它們在分子識別研究中已確立的實用性，許多已經出現在文獻中。

氫鍵催化的主要優點之一是能夠構建參與多種非共價相互作用以促進反應的催化劑。除了在反應過程中使用氫鍵供體激活或穩定反應中心外，還可以引入其他官能團，例如路易斯堿、芳烴或添加氫鍵位點以提供額外的穩定性或影響其他反應性伙伴。例如，催化分支酸的克萊森重排的天然酶分支酸變位酶除了涉及穩定烯醇樣片段的氫鍵外，還具有許多其他相互作用，這是上述陰離子片段穩定策略的一個例子。一個關鍵的相互作用是通過過渡態的陽離子-π相互作用穩定另一個陽離子烯丙基片段。使用許多額外的氫鍵有幾個推定的目的。多個氫鍵與酶的穩定性有助于克服結合的熵成本。此外，相互作用有助于將底物保持在反應構象中，酶催化反應的活化熵接近于零，陽離子-π相互作用的使用也已成功應用于與合成催化劑的反應中。陰離子結合和陽離子-π策略的組合可用于實現對映選擇性陽離子多環化。在過渡態中，建議硫脲基團結合氯化物，而芳族體系穩定相關的多烯陽離子。為了支持這一點，增加芳環的尺寸會導致產率和立體選擇性的提高。對映選擇性與芳基的極化率和四極矩密切相關。由于如此大量的催化劑和反應涉及與親電試劑結合以穩定過渡態，因此許多雙功能催化劑還存在路易斯堿性氫鍵受體位點。作為一個有代表性的例子，鄧和同事開發了一種能夠促進立體選擇性邁克爾反應的硫脲胺催化劑。在提出的過渡態中，硫脲N-H供體之一與邁克爾受體配位，并將穩定負電荷的積累。堿性氮孤對充當氫鍵受體以配位親核試劑，但在過渡態充當通用堿以促進親核烯醇化物加成。這種使親核和親電伙伴參與反應并將它們穩定在過渡態的基序在雙功能催化中非常常見，更多的例子可以在關于硫脲有機催化的文章中找到。使用合成寡肽進行催化的相對較新的策略已經產生了許多成功的催化方法實例。肽具有多個潛在的氫鍵結合位點，通常不了解它們如何與底物結合或它們如何促進反應。肽具有高度模塊化的優點，并且這些催化劑通常以大陣列篩選。以這種方式發現了高度對映選擇性的反應，例如下面描述的羥醛反應。由合成肽成功催化的其他轉化包括氫氰化、酰化、共軛加成、醛-亞胺偶聯、醛醇反應和溴化。盡管過渡態的性質尚不清楚，但在許多例子中，催化劑結構的微小變化會對反應性產生巨大影響。據推測，肽內以及催化劑和底物之間的大量氫鍵必須相互配合才能滿足成功催化的幾何要求。除此之外，除了需要測試肽庫之外，對催化劑設計和機理的理解還沒有取得進展。

催化中使用的氫鍵供體的類型因反應而異，即使在相似的催化策略中也是如此。雖然通常對特定系統進行廣泛研究和優化，但對反應的最佳供體或催化劑結構與反應性之間的關系的一般理解卻非常缺乏。合理設計結構以促進具有所需選擇性的所需反應尚不切實際。然而，當代氫鍵催化主要集中在幾種類型的系統上，這些系統在實驗上似乎在各種情況下都有效。這些被稱為特權結構。然而，值得注意的是，其他結構支架和基序也顯示出有希望的結果，例如金屬配位的氫鍵供體。

• 脲和硫脲是迄今為止最常見的結構，可以穩定各種帶負電荷的中間體，并參與陰離子結合催化。雙功能尿素和硫脲催化在文獻中很豐富。
• 胍鎓和脒鎓離子是脲和硫脲的結構親屬，可以催化類似的反應，但由于它們的正電荷，它們是更強的供體和更酸性的。胍鎓和脒鎓催化的機理被認為通常涉及底物的部分質子化。
• 二醇催化劑被認為通過單個氫鍵與底物接合，而另一個羥基參與內部氫鍵。這些是最早研究的一些氫鍵催化劑。它們最常用于穩定過渡態的部分陰離子電荷，例如在雜-Diels-Alder反應中與醛親二烯體配位。
• 磷酸催化劑是最常見的強酸催化劑，通過與堿性底物（例如亞胺）形成手性離子對來發揮作用。

一般來說，供體位點的酸度與供體的強度密切相關。例如，一種常見的策略是在硫脲催化劑上添加吸電子芳基取代基，這可以增加其酸度，從而增加其氫鍵的強度。然而，目前尚不清楚供體強度如何與所需的反應性相關。重要的是，酸性更強的催化劑不一定更有效。例如，尿素的酸性比硫脲低大約6pKa單位，但尿素在催化反應方面明顯更差的說法通常并不正確。此外，不同的取代基對催化劑的影響很少被很好地理解。小的取代基變化可以完全改變反應性或選擇性。這方面的一個例子是雙功能Strecker反應催化劑的優化研究，它是最早得到充分研究的硫脲催化劑之一。具體來說，改變水楊醛亞胺取代基上的X取代基，發現典型的吸電子或給電子取代基對速率影響不大，但酯類取代基如乙酸酯或新戊酸酯似乎會引起明顯的速率加速。鑒于在反應過程中X基團遠離反應中心并且電子設備似乎不是原因，這一觀察結果難以合理化。一般來說，盡管使用有機催化劑進行電子調諧相對容易，

迄今為止，盡管發現了大量的反應，但在天然產物合成中氫鍵催化的例子很少。通常，由于需要高要求的催化劑負載和通常極端的底物特異性，氫鍵催化還沒有發展到足以提供比傳統方法顯著改進的有用的通用反應。在已發表的示例中，氫鍵催化主要用于開始階段，以快速獲得具有高對映異構體富集的早期中間體。在(+)-yohimbine（一種吲哚生物堿）的Jacobsen合成中，使用吡咯取代的硫脲催化劑的早期對映選擇性Pictet-Spengler反應以94%的ee和81%的產率產生了克級數量的產物。合成的其余部分很短，使用還原胺化和分子內Diels-Alder反應。2008年，Takemoto公開了一種簡明的(-)-epibatidine合成方法，該合成方法依賴于邁克爾級聯，由雙功能催化劑催化。在β-硝基苯乙烯初始不對稱邁克爾加成后，分子內邁克爾加成提供75%ee的環狀酮酯產物。標準官能團操作和分子內環化產生天然產物。

除了全合成之外，氫鍵催化的潛在有用應用是難以獲得的手性小分子的本體合成。一個值得注意的例子是使用硫脲催化合成非天然氨基酸的克級Strecker，該方法在2009年的《自然》雜志上進行了報道。無論是聚合物結合的還是均相的，這種催化劑都來自天然叔亮氨酸，可以催化(4mol%催化劑負載）由二苯甲基胺和HCN水溶液形成Strecker產物。腈水解和脫保護產生純非天然叔亮氨酸，總產率為84%，ee為99%。

盡管人們對有機催化產生了廣泛的興趣，并且不斷發現大量新的催化體系，但對氫鍵催化領域的機理和催化劑設計的理解進展極為有限。與鈀催化偶聯反應等更發達的領域相比，氫鍵催化存在許多尚未成功解決的挑戰。

• 營業額：雖然鈀催化反應通常在催化劑負載量低于0.1mol%時有效，但氫鍵催化劑的添加量通常超過10mol%。為了使氫鍵催化成為一種實用的合成策略，必須克服差速加速的普遍趨勢。
• 機理：未來，需要進一步研究氫鍵催化機理中涉及的精確步驟，這將使化學家能夠合理地設計催化策略，以實現更復雜或更有用的轉化。相比之下，鈀催化交叉偶聯的基本步驟在過去幾十年中得到了系統和徹底的研究，并在催化范圍、控制和反應設計原則方面取得了巨大進步。例如，對氧化加成的深入理解導致芳基氯化物成為實用的偶聯伙伴，而對還原消除的深入理解導致了涉及sp3中心的新反應的發展。了解這些基本的催化步驟，合理規劃新反應和級聯反應的能力在全合成領域非常有用。相比之下，我們缺乏對氫鍵催化步驟以及如何影響它們的一般、系統的機械理解。迄今為止，詳細的機制研究僅限于單個系統，并且他們的發現還沒有可證明的預測用途。
• 催化劑：一個相關的挑戰是研究如何使用催化劑、結構、構象和電子的變化來合理地影響反應。目標是充分了解如何使用多種合作互動來xxx地加速反應并賦予選擇性。理想情況下，合理的催化劑設計最終將取代催化劑家族的篩選，并且構建單元的選擇將變得更加系統化。
• 范圍：雖然不斷發現新的反應，但大多數反應的底物范圍極窄，而且范圍如此窄的原因往往不為人知。在鈀催化領域，機理認識基礎建立后，反應范圍迅速擴大。了解影響催化每一步的因素，使化學家能夠設想和追求高合成效用的新反應，例如CH鍵活化反應。在氫鍵催化領域，化學家還沒有達到可以輕松系統地定位新型反應性的階段。在這一點上，反應發現是有用的，但需要更詳細的機理研究來實現氫鍵催化的全部潛力。