核苷的合成涉及到親核的雜環堿與親電的糖的偶聯。Silyl-Hilbert-Johnson（或Vorbrüggen）反應是以這種方式形成核苷的最常見方法，該反應在路易斯酸的存在下采用硅化雜環堿和親電糖衍生物。

核苷通常是通過親核的嘧啶、嘌呤或其他堿性雜環與核糖或脫氧核糖的衍生物耦合合成的，該衍生物在異構碳處具有親電性。當使用一個受酰基保護的核糖時，由于鄰接基團的參與，選擇性地形成β-核苷（在異構碳上擁有S構型）。直接從脫氧核糖衍生物合成脫氧核苷的立體選擇性更難實現，因為鄰接基團的參與不能發生。有三種一般方法被用來從親核堿和親電糖合成核苷。融合法包括將堿和乙酰保護的1-乙酰氧基核糖加熱到155℃，形成核苷，xxx收率為70%。(1)金屬鹽法包括將雜環的金屬鹽與受保護的糖鹵化物結合起來。最初使用的是銀鹽和汞鹽；然而，最近開發的方法使用鈉鹽。(2)Silyl-Hilbert-Johnson（SHJ）反應（或Vorbrüggen反應）是形成核苷的最溫和的一般方法，是在劉易斯酸的存在下，將硅化雜環和受保護的醋酸糖（如1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-beta-D-呋喃三糖）結合起來。與雜環基及其金屬鹽的不溶性有關的問題被避免了；然而，當使用含有多個堿性位點的雜環時，位點的選擇性有時是個問題，因為反應往往是可逆的。(3)機理和立體化學Silyl-Hilbert-Johnson反應SHJ反應的機理始于關鍵環狀陽離子1的形成。然后，最親核的氮（N1）在異構位置發生親核攻擊，產生所需的β-核苷2。該核苷與1的第二次反應產生雙核苷3。根據所使用的路易斯酸的性質，親核派與路易斯酸的配位可能很重要。一般來說，當使用三甲基硅基三氟酸鹽這樣的路易斯酸時，路易斯酸的配位不是問題；當使用更強的路易斯酸（如氯化錫）時，配位就更為重要。(4)2-脫氧糖由于缺少苯甲酰基，無法形成環狀陽離子中間體1；相反，在路易斯酸條件下，它們會形成共振穩定的氧代碳銨離子。對這個中間物的親核攻擊的非對映選擇性比對環狀陽離子1的攻擊的立體選擇性低得多。由于這種低立體選擇性，脫氧核苷通常用SHJ反應以外的方法合成。

硅基-希爾伯特-約翰遜反應是最常用的方法，用于從雜環和糖基起始材料合成核苷。然而，該反應存在一些與其他方法無關的問題，如在某些情況下不可預測的部位選擇性（見下文）。本節介紹用于合成核苷的SHJ反應的衍生物和替代品。Silyl-Hilbert-Johnson反應由于大多數雜環基含有多個親核位點，位點選擇性是核苷合成的一個重要問題。

例如，嘌呤堿在N3處發生動力學反應，在N1處發生熱力學反應（見公式（4））。胸腺嘧啶與受保護的1-乙酰氧基核糖的糖基化產生了60%的N1核苷和23%的N3核苷。另一方面，密切相關的三嗪類化合物以完全的選擇性反應，產生N2核苷。(5)在核苷合成之前，最親核的氮可以通過烷基化被阻斷。在受保護的氯化糖存在的情況下，加熱公式（6）中被阻斷的核苷，可以得到59%的核苷。這種類型的反應因雜環被初生的烷基氯化物烷基化而受到阻礙。(6)硅化的雜環堿容易水解，因此有些難以處理；因此，開發出一種一鍋端、一步到位的硅化和核苷合成方法是一個重大進展。三氟乙酸（TFA）、三甲基硅酰氯（TMSCL）和六甲基二硅氮化物（HMDS）的結合，在原位生成三氟乙酸三甲基硅。