比較基因組學是比較不同生物體的基因組特征的生物學研究領域。 基因組特征可以包括 DNA 序列、基因、基因順序、調控序列和其他基因組結構標志。 在基因組學的這個分支中，對基因組計劃產生的整個或大部分基因組進行比較，以研究基本的生物學異同以及生物體之間的進化關系。 比較基因組學的主要原則是，兩種生物的共同特征通常會編碼在它們之間在進化上保守的 DNA 中。 因此，比較基因組方法首先對基因組序列進行某種形式的比對，并在比對的基因組中尋找直系同源序列（具有共同祖先的序列），并檢查這些序列的保守程度。 基于這些，可以推斷出基因組和分子進化，而這又可以置于例如表型進化或種群遺傳學的背景下。

實際上，在 1995 年兩種生物的整個基因組（即流感嗜血桿菌和生殖支原體的基因組）可用時，比較基因組學就開始了，現在它已成為每個新基因組序列分析的標準組成部分。 由于 DNA 測序技術的進步，特別是 2000 年代末的下一代測序方法，基因組項目數量激增，這一領域變得更加復雜，使得在一項研究中處理多個基因組成為可能。 比較基因組學揭示了密切相關的生物體（例如人類和黑猩猩）之間的高度相似性，更令人驚訝的是，看似遠緣相關的生物體（例如人類和釀酒酵母）之間也存在相似性。 它還顯示了不同進化譜系中基因組成的極端多樣性。

比較基因組學起源于 20 世紀 80 年代早期的病毒基因組比較。 例如，對感染動物的小 RNA 病毒（小核糖核酸病毒）和感染植物的小 RNA 病毒（豇豆花葉病毒）進行了比較，發現它們具有顯著的序列相似性，并且在某種程度上具有基因順序。 1986 年，xxx個更大規模的比較基因組研究發表，比較了水痘-帶狀皰疹病毒和愛潑斯坦-巴爾病毒的基因組，每個病毒包含 100 多個基因。

xxx個完整的細胞生物基因組序列，即流感嗜血桿菌 Rd，于 1995 年發表。第二篇基因組測序論文是同年發表的小型寄生細菌生殖支原體。 從這篇論文開始，關于新基因組的報道不可避免地變成了比較基因組學研究。

微生物基因組。 xxx個 10-15kbp 微生物基因組的高分辨率全基因組比較系統于 1998 年由 Art Delcher、Simon Kasif 和 Steven Salzberg 開發，并與他們在基因組研究所的合作者一起應用于整個高度相關的微生物有機體的比較（ 老虎）。 該系統被稱為 MUMMER，并在 1999 年發表在《核酸研究》(Nucleic Acids Research) 上的一篇出版物中進行了描述。該系統幫助研究人員識別大型重排、單堿基突變、逆轉、串聯重復擴展和其他多態性。 在細菌中，MUMMER 能夠識別導致毒力、致病性和抗生素耐藥性的多態性。 該系統還應用于 TIGR 的最小生物體項目，隨后應用于許多其他比較基因組學項目。

真核生物基因組。 釀酒酵母，即面包酵母，是xxx個在 1996 年發表了完整基因組序列的真核生物。在 1998 年發表蛔蟲秀麗隱桿線蟲基因組以及 2000 年發表果蠅 Drosophila melanogaster 基因組后，Gerald M. 魯賓和他的團隊發表了一篇題為真核生物比較基因組學的論文，其中他們比較了真核生物 D. melanogaster、C. elegans 和 S. cerevisiae 以及原核生物 H. influenzae 的基因組。 與此同時，Bonnie Berger、Eric Lander 和他們的團隊發表了一篇關于人和小鼠全基因組比較的論文。

隨著 2000 年代脊椎動物大型基因組的發布，大型基因組比較的預計算結果已經發布，可供下載或在基因組瀏覽器中可視化。 大多數生物學家無需進行自己的分析，而是可以訪問這些大型跨物種比較，并避免因基因組大小而導致的不切實際。

2007 年首次推出的下一代測序方法已經產生了大量的基因組數據，并使研究人員能夠生成多個（原核）草圖基因組序列。