宏基因組學是通過一種稱為測序的方法直接從環境或臨床樣本中回收遺傳物質的研究。 廣泛的領域也可以稱為環境基因組學、生態基因組學、群落基因組學或微生物組學。

雖然傳統的微生物學和微生物基因組測序和基因組學依賴于培養的克隆培養物，但早期的環境基因測序克隆特定基因（通常是 16S rRNA 基因）以產生自然樣本的多樣性概況。 這些工作表明，絕大多數微生物生物多樣性都被基于培養的方法遺漏了。

由于能夠揭示微觀生命先前隱藏的多樣性，宏基因組學為觀察微生物世界提供了一個強大的鏡頭，有可能徹底改變對整個生命世界的理解。 隨著 DNA 測序的價格持續下降，宏基因組學現在可以比以往更大規模、更詳細地研究微生物生態學。 最近的研究使用鳥槍法或 PCR 定向測序從抽樣社區的所有成員中獲取所有基因的基本無偏樣本。

宏基因組學一詞最早由 Jo Handelsman、Robert M. Goodman、Michelle R. Rondon、Jon Clardy 和 Sean F. Brady 使用，并于 1998 年首次發表。 可以用類似于研究單個基因組的方式分析環境。 2005年，Kevin Chen和Lior Pachter（加州大學伯克利分校的研究人員）將宏基因組學定義為現代基因組學技術的應用，無需對單個物種進行分離和實驗室培養。

傳統測序以相同細胞的培養物作為 DNA 來源開始。 然而，早期的宏基因組研究表明，在許多環境中可能存在大量微生物無法培養，因此無法測序。 這些早期研究集中于 16S 核糖體 RNA (rRNA) 序列，這些序列相對較短，通常在一個物種內保守，并且通常在物種之間不同。 已發現許多不屬于任何已知養殖物種的 16S rRNA 序列，表明存在許多非分離生物。 這些對直接從環境中獲取的核糖體 RNA 基因的調查表明，基于培養的方法在樣本中發現的細菌和古細菌種類不到 1%。 對宏基因組學的大部分興趣來自于這些發現，這些發現表明絕大多數微生物以前都沒有被注意到。

在 1980 年代，該領域的早期分子工作由 Norman R. Pace 及其同事進行，他們使用 PCR 探索核糖體 RNA 序列的多樣性。 從這些突破性研究中獲得的見解促使 Pace 早在 1985 年就提出了直接從環境樣本中克隆 DNA 的想法。這導致了xxx份從環境樣本中分離和克隆大量 DNA 的報告，該報告由 Pace 及其同事于 1991 年發表，同時 佩斯在印第安納大學生物系工作。 相當大的努力確保這些不是 PCR 假陽性，并支持存在一個復雜的未探索物種群落。 盡管這種方法僅限于探索高度保守的非蛋白質編碼基因，但它確實支持早期基于微生物形態學的觀察，即多樣性遠比培養方法已知的復雜得多。 此后不久，在 1995 年，Healy 報告了從動物圖書館中分離出功能基因的宏基因組，該動物圖書館由在實驗室干草上生長的環境有機體的復雜培養物構建而成。 離開 Pace 實驗室后，Edward DeLong 繼續在該領域開展工作，并發表了為基于標志性 16S 序列的環境系統發育奠定基礎的工作，首先是他的團隊從海洋樣本中構建文庫。

2002 年，Mya Breitbart、Forest Rohwer 及其同事使用環境鳥槍法測序（見下文）表明 200 升海水中含有 5000 多種不同的病毒。

隨后的研究表明，人類糞便中有超過一千種病毒，每公斤海洋沉積物中可能有上百萬種不同的病毒，其中包括許多噬菌體。 這些研究中的所有病毒基本上都是新物種。 2004 年，加州大學伯克利分校和聯合基因組研究所的 Gene Tyson、Jill Banfield 及其同事對從酸性礦山排水系統中提取的 DNA 進行了測序。 這一努力導致了以前抵制培養它們的少數細菌和古細菌的完整或接近完整的基因組。

從 2003 年開始，人類基因組計劃的私人資助平行項目負責人 Craig Venter 領導了全球海洋采樣探險 (GOS)。