• DNA修復

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    DNA修復細胞識別和糾正對其基因組進行編碼的DNA分子損傷的過程的集合。 在人體細胞中,正常的代謝活動和輻射等環境因素都會導致 DNA 損傷,導致每個細胞每天發生數萬個分子損傷。 許多這些損傷會對 DNA 分子造成結構損傷,并且可以改變或消除細胞轉錄受影響 DNA 編碼的基因的能力。 其他病變會在細胞基因組中誘發潛在的有害突變,這會影響其子細胞在經歷有絲分裂后的存活。 因此,DNA 修復過程在響應 DNA 結構的損傷時一直處于活躍狀態。 當正常的修復過程失敗,并且沒有發生細胞凋亡時,可能會發生無法修復的 DNA 損傷,包括雙鏈斷裂和 DNA 交聯(鏈間交聯或 ICL)。

    DNA修復的速度取決于許多因素,包括細胞類型、細胞年齡和細胞外環境。 積累了大量 DNA 損傷的細胞,或不再有效修復對其 DNA 造成的損傷的細胞,可以進入以下三種可能狀態之一:

    • 不可逆轉的休眠狀態,稱為衰老
    • 細胞自殺,也稱為細胞凋亡或程序性細胞死亡
    • 不受控制的細胞分裂,可導致癌性腫瘤的形成

    細胞的 DNA 修復能力對于其基因組的完整性以及該生物體的正常功能至關重要。 許多最初被證明會影響壽命的基因已被證明與 DNA 損傷修復和保護有關。

    DNA損傷

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    由于環境因素和細胞內的正常代謝過程,DNA 損傷以每個細胞每天 10,000 到 1,000,000 個分子損傷的速度發生。 雖然這僅占人類基因組約 60 億個堿基的 0.000165%,但關鍵基因(如腫瘤抑制基因)中未修復的損傷會阻礙細胞發揮其功能的能力,并明顯增加患腫瘤的可能性 形成并促進腫瘤異質性。

    絕大多數 DNA 損傷會影響雙螺旋的一級結構; 也就是說,堿基本身是經過化學修飾的。 這些修飾反過來會通過引入非天然化學鍵或不適合標準雙螺旋的大體積加合物來破壞分子的常規螺旋結構。 與蛋白質和 RNA 不同,DNA 通常缺乏三級結構,因此不會在該級別發生損壞或干擾。 然而,DNA 超螺旋纏繞在稱為組蛋白(在真核生物中)的包裝蛋白周圍,并且兩種上層結構都容易受到 DNA 損傷的影響。

    來源

    DNA損傷可分為兩種主要類型:

    • 內源性損傷,例如正常代謝副產物(自發突變)產生的活性氧的攻擊,尤其是氧化脫氨過程
    • 還包括復制錯誤
    • 由外部因素引起的外源性損害,例如
    • 來自太陽或其他人造光源的紫外線 [UV 200–400 nm] 輻射
    • 其他輻射頻率,包括 X 射線和伽馬射線
    • 水解或熱裂解
    • 某些植物毒素
    • 人造誘變化學品,尤其是用作 DNA 嵌入劑的芳化合物
    • 病毒

    細胞分裂前受損 DNA 的復制會導致與受損堿基相對的錯誤堿基并入。 繼承了這些錯誤堿基的子細胞攜帶了無法恢復原始 DNA 序列的突變(除了罕見的回復突變,例如通過基因轉換)。

    類型

    由于內源性細胞過程,DNA 有幾種類型的損傷:

    • 堿基氧化[例如 8-oxo-7,8-二鳥嘌呤 (8-oxoG)] 和活性氧引起的 DNA 鏈中斷
    • 堿基的烷基化(通常是甲基化),例如形成 7-甲基鳥苷、1-甲基腺嘌呤、6-O-甲基鳥嘌呤

    DNA修復

    • 堿基水解,例如脫氨、脫嘌呤和脫嘧啶。
    • 大體積加合物的形成(例如,苯并[a]芘二醇環氧化物-dG 加合物、馬兜鈴內酰胺 I-dA 加合物)
    • 堿基不匹配,由于 DNA 復制錯誤,錯誤的 DNA 堿基被縫合到新形成的 DNA 鏈中的位置,或者 DNA 堿基被跳過或錯誤插入。
    • 由原罪改變引起的單加合物損傷

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    2. DNA損傷
    3. 來源
    4. 類型

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