地中海貧血

珠蛋白生成障礙性貧血（thalassemia）原稱地中海貧血（mediterranean anemia)，我國自然科學名詞審定委員會建議稱為珠蛋白生成障礙性貧血。該貧血是由于一種或幾種正常珠蛋白肽鏈合成障礙（部分或全部缺乏）而引起的遺傳性溶血性疾病。本病呈世界性分布，多見于地中海、中東、印度、阿拉伯以及東南亞地區，是最常見的人類遺傳性疾病。我國則以西南和華南一帶為高發區，北方少見。

地中海貧血

血紅蛋白由含兩對不同珠蛋白肽鏈的四聚體和血紅素組成。正常人紅細胞含有三種血紅蛋白：①血紅蛋白A（HbA)：由一對a鏈和一對β鏈組成（α2β2)，是成人的主要血紅蛋白，占Hb總量的95%以上；②血紅蛋白A2（HbA2）：由一對a鏈和一對δ鏈組成（α2δ2），出生6-12個月后占Hb總量的2%-3%；③胎兒血紅蛋白（HbF)：由一對a鏈和一對γ鏈組成（α2γ2），是胎兒期的主要血紅蛋白，出生時占Hb總量的50%~95%，此后比例迅速下降，半年后降為1%左右。珠蛋白各肽鏈受不同的基因控制。a-珠蛋白基因簇位于16號染色體，由3個基因組成（a/x/Q）。β-珠蛋白基因簇位于11號染色體，含有5個基因（E/γ-G/γ-A/δ/β）。

本病的分子病理生理學基礎是一種或幾種珠蛋白基因的突變，造成相應珠蛋白鏈合成減少或缺乏，珠蛋白鏈比例失衡。因為正常血紅蛋白有兩對不同珠蛋白肽鏈以1：1比例構成，一種肽鏈的減少將使另一種肽鏈過多，過剩的肽鏈在紅細胞中聚集并形成不穩定產物，導致紅細胞壽命縮短。另外，正常血紅蛋白合成減少造成低色素性小細胞性貧血。

a珠蛋白生成障礙性貧血大多數因主要基因缺失所致，少數可由非缺失性突變引起。a鏈合成障礙使含有此鏈的血紅蛋白（HbA、HbA2，和HbF）生成減少。在胎兒期和新生兒期導致γ鏈過剩，在成人造成β鏈過剩。過剩的γ鏈和β鏈可聚合成Hb Bart(γ4)和HbH（β4)。這兩種血紅蛋白對氧有高度親和力。含有此類血紅蛋白的紅細胞不能為組織充分供氧，造成組織缺氧。β珠蛋白生成障礙性貧血大片基因缺失者少見，常見突變包括單個堿基改變、小缺失，關鍵部位的堿基插入等，造成β鏈合成降低。若1個β基因受累（雜合子），病情較輕，如雙基因均受累（純合子），則表現為中或重度貧血。β鏈缺乏不能合成HbA，γ鏈代償性增加，合成HbF（α2γ2。），成為主要的血紅蛋白成分。過剩的a鏈自聚為不穩定的聚合體，在幼紅細胞內沉淀形成包涵體，造成紅細胞僵硬和膜損傷，引起溶血。

因涉及珠蛋白基因突變的種類及其影響繁多，故本組疾病呈現高度異質性。本病按受累的珠蛋白鏈命名，分為a、β、γ、δ、δβ和εγδβ珠蛋白生成障礙性貧血，臨床上以前兩種最為重要。珠蛋白生成障礙性貧血呈常染色體不完全顯性遺傳。

（一）a珠蛋白生成障礙性貧血

根據a基因缺失的數目（a鏈缺乏程度）和臨床表現分為4種類型。

1.靜止型攜帶者（silent carrier)：是a珠蛋白生成障礙性貧血中常見的亞臨床類型。患者為a基因和正常Q基因的雜合子（aa/ao)，4個a基因只有一個受累，a/β鏈合成比例接近正常（0.9）。患者無臨床表現，亦無貧血，不出現H包涵體。唯MCV和MCHC可輕度降低。出生時HbBart占1%-2%，3個月后即消失。雙親任一方可為a珠蛋白生成障礙性貧血。此型在臨床上常被忽略。

2.a珠蛋白生成障礙性貧血性狀（a thalassemia trait)：患者2個a基因受累，可為a0基因和正常α基因的雜合子（aa/oo)，也可為a+基因的純合子（ao/ao)，a/β鏈合成比例為0.6。患者無明顯臨床表現。實驗室檢查血紅蛋白在正常范圍或輕微降低。紅細胞平均指數降低，呈小細胞低色素性。亮甲酚藍孵育后紅細胞內可見少量H包涵體。出生時Hb Bart可占5%~15%，數月后消失，血紅蛋白電泳正常。因本病臨床表現不顯著，患者多在患者家系調查時被發現。

3.血紅蛋白H病（HbH disease)：患者3個a基因受累（oo/co)，以地中海和東南亞地區最為多見。雙親一方系α0（oo/aa）輕型珠蛋白生成障礙性貧血，另一方是a+（aa/ao）靜止型攜帶者。患者僅能合成少量a鏈，過剩的β鏈聚合成4聚體（β4），即HbH。臨床表現為輕至中度貧血。患兒出生時情況良好，生后1年出現貧血和脾大。約1/3患者因紅系造血擴張造成骨骼改變。妊娠、感染和接觸氧化xxx物可加重貧血和黃疸。實驗室檢查血紅蛋白多在70~100g/L之間，貧血呈明顯小細胞低色素性，靶形紅細胞、點彩紅細胞和破碎紅細胞多見。網織紅細胞輕度升高。煌焦油藍孵育后紅細胞內出現多量H包涵體。出生時，血紅蛋白電泳Hb Bart可占20%~40%，此后數月內漸被HbH代替，并維持在5%~40%的水平。

4.重型a珠蛋白生成障礙性貧血（a thalassemia major)：患兒4個a基因均缺乏，無a鏈生成，胎兒不能合成正常的HbF，過剩的γ鏈聚合成Hb Bart（γ4)。該型是所有珠蛋白生成障礙性貧血中病情最嚴重者。胎兒多在妊娠30~40周時宮內死亡。如非死胎，娩出嬰兒呈發育不良、明顯蒼白、全身水腫伴腹水、心肺窘迫癥狀嚴重、肝脾顯著腫大，稱為HbBart胎兒水腫綜合征(hemoglobin bart hydrops fetalis syndrome)。患兒多在出生后數小時內因嚴重缺氧而死亡。實驗室檢查血紅蛋白常變動于40~100gL，呈明顯低色素性，血片中可見破碎紅細胞以及靶形細胞、有核紅細胞、網織紅細胞增多。血紅蛋白電冰分析時HbBart可占80%-10%，有少量HbH。含a鏈的HbA、HbA2、HbF缺如。

（二）β珠蛋白生成障礙性貧血

已發現多種類型β珠蛋白生成障礙性貧血，常見者有：

1.靜止型攜帶者（silent carrier)：與a珠蛋白生成障礙性貧血靜止型攜帶者類似，無臨床癥狀，只有紅細胞平均指數的降低。

2.輕型β珠蛋白生成障礙性貧血性狀（βthalasemia minor）：有時也稱珠蛋白生成障礙性貧血性狀（β thalasemia trait）。患者為雜合子，只有1個β基因受累。患者無明顯臨床表現或有輕度貧血，體征可有輕度黃疽及肝脾腫大。實驗室檢查血紅蛋白多在100g/L以上，紅細胞平均指數降低。血涂片示紅細胞呈明顯的小細胞低色素性改變、靶形紅細胞及嗜點彩紅細胞，但無明顯紅細胞大小不均。血紅蛋白電泳示HbA2，或（和）HbF升高，HbA2>3.5%，HbF可輕度升高，但不>5%。患者通常是在家系研究或其他檢查時被發現。

3.中間型β珠蛋白生成障礙性貧血（βthalassemia intermedia)：臨床表現介乎輕型和重型之間，遺傳學背景呈復雜的雜合子狀態。本型血紅蛋白變動范圍較大，病情穩定時不必輸血。脾輕度至中度腫大。病情較重者可有輕度骨骼改變。患者可生存至成年并有正常性發育，但青春期常延遲。本病實驗室檢查陽性發現可與重癥者相仿，只是不如后者嚴重。HbF濃度10%左右。

4.重型β珠蛋白生成障礙性貧血（βthalasemia major）：又稱Cooley貧血。患者為純合子（2個β基因相同異常）或雙重雜合子（2個β基因異常不同）。本型患者以明顯貧血并依賴輸血為特點。因胎兒血紅蛋白主要為HbF，所以患兒出生時表現正常。隨著血紅蛋白合成由HbF向HbA轉變，數月后逐漸出現貧血并進行性加重，伴蒼白、黃疸及肝脾腫大，尤以脾大為顯著。患兒發育不良，智力遲鈍，性成熟障礙。長期反復輸血者可導致含鐵血黃素沉著癥（hemosiderosis)及相關的臟器損害。肝腫大早期系髓外造血所致，后期是含鐵血黃素沉積引起肝硬化和肝細胞結節性增生的結果。患者可并發膽石癥和下肢潰瘍。因骨骼改變造成特殊面容，表現為眼距增寬、鼻梁低平、前額突出、上頜前伸。X線檢查可見骨質疏松、骨皮質變薄及髓腔擴張，顱骨骨小梁清晰，由內板向外放射，造成“發刺”樣圖像。長骨可發生病理性骨折。實驗室發現多為嚴重貧血，血紅蛋白25-65g/L，呈顯著小細胞低色素性。血片中可見幼紅細胞、紅細胞大小不等、中心蒼白區明顯擴大、嗜堿性點彩細胞和靶形細胞增多。網織紅細胞升高。甲紫染色骨髓幼紅細胞內可見a鏈聚集而成的包涵體。紅細胞滲透性脆性顯著降低。骨髓紅系造血極度增生，細胞內外鐵增多。血紅蛋白電泳HbF>30%，為本病重要診斷依據。HbA多<40%。本病預后不良，患兒多在5歲左右死亡，所幸該型臨床比例不高。

5.β珠蛋白生成障礙性貧血復合β珠蛋白鏈結構異常：經典的珠蛋白生成障礙性貧血的定義為一種或幾種正常珠蛋白肽鏈合成障礙而非珠蛋白肽鏈結構異常，但現已明確兩者可以并存，稱為珠蛋白生成障礙性貧血性血紅蛋白病（halasemic hemoglobinopathly)。此種復合型β珠蛋白生成障礙性貧血中最重要的是HbE/β珠蛋白生成障礙性貧血。本病臨床表現變化頗大，病情自輕型至重型不等。

根據類型和病情程度而定，主要是對癥治療。靜止型或輕型患者一般不需要治療。血紅蛋白>75g/L的輕或中型患者發育無明顯障礙，也無需長期輸血治療。應積極防治誘發溶血的因素如感染等。

1.輸血治療：重癥患者需長期輸血治療。將血紅蛋白水平維持在90-100g/L，其作用是保證患者正常的生長發育和生活質量，并能抑制自身過度的紅系造血，防止骨骼病理性改變造成的畸形。應采用去白細胞制品。

2.祛鐵治療：鐵過載（iron overload)是長期輸血的主要副作用之一。輸血依賴者幾乎不可避免地出現鐵過載，引起繼發性血色病（secondary hemochromatosis)。值得注意的是患者盡管處于鐵過載狀態，但肝臟產生的鐵穩態調節因子。鐵調素并無相應升高，腸道鐵吸收未受到抑制，使鐵過載更趨嚴重。過多的鐵沉積于多種組織器官，包括心肌、肝、胰腺、腎上腺、甲狀腺、甲狀旁腺、垂體及近端小腸等，導致上述器官的功能障礙以至衰竭，心臟衰竭是本病最主要的死亡原因。機體總鐵負荷達40g時，器官功能開始出現障礙，60g時可引起心臟衰竭，故應在器官發生不可逆改變前及早開始祛鐵治療。最常用的鐵整合劑是去鐵胺（deferoxamine)，持續靜脈或皮下輸注祛鐵效果優于肌內注射。常用劑量20-40mg/（kg.d），皮下注射，持續8~12小時，每月4-6次。該藥毒性較低，可長期應用。口服祛鐵劑的出現，包括地拉羅司（deferasirox)和去鐵酮（deferiprone)，使患者的治療更為方便。去鐵胺和口服祛鐵劑合用顯示協同作用。

3.脾切除術：適應證為輸血需求量逐漸增加（年輸血量>200-250ml/kg濃縮紅細胞）、脾功能亢進和巨牌引起壓迫癥狀。術前疫苗免疫和術后預防性應用抗生素使莢膜細菌感染的危險明顯降低。切脾應在5歲后施行。術后血小板升高（>600×109/L）可給予低劑量阿司匹林預防血栓性并發癥。

4.異基因造血干細胞移植：可有選擇地應用于重型珠蛋白生成障礙性貧血患者，目前屬xxx的根治措施。移植后脫離輸血者仍應進行祛鐵治療，以祛除體內原來積聚的過量鐵。

5.其他：用于鐮狀細胞貧血治療的激活γ鏈合成的藥物也試用于重型β珠蛋白生成障礙性貧血的治療，但效果不定。患者葉酸消耗增加，應補充葉酸（1mg/d)。維生素E（200~400IU/d)有抗氧化作用，可能對鐵介導的自由基紅細胞膜損傷有益。基因治療是糾正遺傳性疾病包括本病的根治方法，目前正在積極實驗研究中。