血管生成是從先前存在的血管中形成新血管的生理過程，在血管生成的早期階段形成。血管生成通過發芽和分裂過程繼續脈管系統的生長。血管發生是由中胚層細胞前體和新生血管形成的內皮細胞的胚胎形成，盡管討論并不總是準確的（尤其是在舊文本中）。發育中的胚胎中的xxx批血管通過血管生成形成，之后血管生成負責大多數（如果不是全部）在發育和疾病中的血管生長。

血管生成是生長和發育以及傷口愈合和肉芽組織形成中的正常且重要的過程。然而，這也是腫瘤從良性狀態轉變為惡性狀態的基本步驟，導致血管生成抑制劑在癌癥治療中的應用。血管生成在腫瘤生長中的重要作用于1971年由JudahFolkman首次提出，他將腫瘤描述為“熱血沸騰”，說明至少對于許多腫瘤類型而言，沖洗灌注甚至充血是特征性的。

發芽血管生成是xxx個確定的血管生成形式，因此，它比腸套疊血管生成更容易理解。它發生在幾個特征明確的階段。初始信號來自沒有脈管系統的組織區域。在這些區域注意到的缺氧導致組織需要營養和氧氣的存在，這將使組織能夠進行代謝活動。因此，實質細胞會分泌血管內皮生長因子（VEGF-A），它是一種促血管生成生長因子。這些生物信號激活內皮細胞上的受體存在于預先存在的血管中。其次，被激活的內皮細胞，也稱為尖端細胞，開始釋放稱為蛋白酶的酶，這些酶降解基底膜，使內皮細胞從原始（親本）血管壁逃逸。然后內皮細胞增殖到周圍的基質中并形成連接相鄰血管的固體芽。正在增殖的細胞位于尖端細胞的后面，被稱為莖細胞。這些細胞的增殖使毛細血管芽的長度同時生長。

隨著芽向血管生成刺激源延伸，內皮細胞使用稱為整合素的粘附分子串聯遷移。隨著細胞遷移到血管生成部位，這些芽然后形成環，成為成熟的血管腔。發芽以每天幾毫米的速度發生，并使新血管能夠跨越脈管系統的間隙生長。它與分裂血管生成明顯不同，因為它形成全新的血管，而不是分裂現有的血管。

腸套疊血管生成，也稱為分裂血管生成，是通過將現有血管一分為二而形成新血管。

腸套疊首先在新生大鼠中觀察到。在這種類型的血管形成中，毛細血管壁延伸到管腔中以將單個血管一分為二。腸套疊性血管生成有四個階段。首先，兩個相對的毛細管壁建立了一個接觸區。其次，內皮細胞連接被重組，血管雙層被穿孔以允許生長因子和細胞滲透到管腔中。第三，在充滿周細胞和肌成纖維細胞的接觸區的兩個新血管之間形成一個核心。這些細胞開始鋪設膠原蛋白纖維進入核心，為血管腔的生長提供細胞外基質。最后，核心被充實，基本結構沒有改變。腸套疊很重要，因為它是對現有細胞的重組。它允許毛細血管的數量大量增加，而內皮細胞的數量卻沒有相應的增加。這在胚胎發育中尤為重要，因為每次新血管發育時都沒有足夠的資源來創建具有新細胞的豐富微脈管系統。

血管生成的機械刺激沒有很好地表征。關于作用于毛細血管以引起血管生成的剪切應力存在大量爭議，盡管目前的知識表明增加的肌肉收縮可能會增加血管生成。這可能是由于運動過程中一氧化氮的產生增加所致。一氧化氮導致血管舒張。

血管生成的化學刺激由各種血管生成蛋白例如整合素和前列腺素進行，包括幾種生長因子例如VEGF、FGF。

血管內皮生長因子(VEGF)已被證明是血管生成的主要貢獻者，可增加給定網絡中毛細血管的數量。最初的體外研究表明，牛毛細血管內皮細胞在VEGF和bFGF刺激下會增殖并顯示出管狀結構的跡象，盡管使用VEGF的結果更為明顯。VEGF的上調是對運動的生理反應的主要組成部分，其在血管生成中的作用被懷疑是血管損傷的一種可能的治療方法。體外研究清楚地表明，VEGF是一種有效的血管生成刺激物，因為在這種生長因子的存在下，鋪板的內皮細胞會增殖和遷移，最終形成類似于毛細血管的管狀結構。VEGF引起內皮細胞中的大規模信號級聯。與VEGF受體2(VEGFR-2)結合啟動酪氨酸激酶信號級聯反應，刺激產生各種刺激血管通透性(eNOS，產生NO)、增殖/存活(bFGF)、遷移(ICAM/VCAM/MMP)的因子最后分化成成熟的血管。機械地，由于流向受影響區域的血流量增加，VEGF隨著肌肉收縮而上調。流量的增加也會導致流量的大幅增加VEGF受體1和2的mRNA產生。受體產生的增加意味著肌肉收縮可能導致與血管生成相關的信號級聯的上調。作為血管生成信號級聯的一部分，NO被廣泛認為是血管生成反應的主要貢獻者，因為NO的抑制顯著降低了血管生成生長因子的作用。然而，在運動過程中對NO的抑制不會抑制血管生成，這表明血管生成反應中還涉及其他因素。

正如小鼠敲除研究所證明的，血管生成素Ang1和Ang2是成熟血管形成所必需的。Ang1和Ang2是蛋白質生長因子，通過結合其受體Tie-1和Tie-2發揮作用；雖然這有點爭議，但似乎小區信號主要由Tie-2傳輸；盡管一些論文也顯示了通過Tie-1進行的生理信號傳導。這些受體是酪氨酸激酶。因此，當配體結合引起引發磷酸化的二聚化時，它們可以啟動細胞信號傳導關于關鍵酪氨酸。

另一個促進血管生成的主要因素是基質金屬蛋白酶(MMP)。MMP有助于降解保持血管壁堅固的蛋白質。這種蛋白水解允許內皮細胞逃逸到間質基質中，如在萌芽血管生成中所見。抑制MMP可防止新毛細血管的形成。這些酶在血管形成過程中受到高度調節，因為細胞外基質的破壞會降低微脈管系統的完整性。

Delta樣配體4(DII4)是一種對血管生成具有負調節作用的蛋白質。Dll4是一種跨膜配體，用于Notch受體家族。已經進行了許多研究來確定類Delta配體4的后果。一項研究特別評估了DII4對腫瘤血管分布和生長的影響。為了使腫瘤生長和發育，它必須具有適當的脈管系統。VEGF通路對脈管系統的發育至關重要，而脈管系統反過來又有助于腫瘤的生長。VEGF和DII4的聯合阻斷導致抑制腫瘤進展和整個腫瘤的血管生成。這是由于內皮細胞信號傳導中的信號傳導受阻，從而切斷了這些內皮細胞的增殖和發芽。通過這種抑制，細胞不會不受控制地生長，因此癌癥在此時停止。然而，如果解除封鎖，細胞將再次開始增殖。

3類信號素(SEMA3)通過調節內皮細胞粘附、遷移、增殖、存活和周細胞募集來調節血管生成。此外，semaphorins可以干擾VEGF介導的血管生成，因為SEMA3s和VEGF-A都競爭結合內皮細胞的神經纖維蛋白受體。因此，SEMA3s和VEGF-A的相對表達水平可能對血管生成很重要。

血管生成抑制劑可以是內源性的，也可以來自外部作為藥物或飲食成分。

血管生成可能是對抗以血管形成不良或血管異常為特征的心臟病等疾病的靶點。應用可能抑制或誘導體內新血管生成的特定化合物可能有助于對抗此類疾病。在不應該存在血管的地方存在血管可能會影響組織的機械性能，從而增加失敗的可能性。修復或其他代謝活躍的組織中沒有血管可能會抑制修復或其他基本功能。幾種疾病，例如缺血性慢性傷口，是失敗或血管形成不足的結果，可以通過血管局部擴張來治療，從而為該部位帶來新的營養，促進修復。其他疾病，例如與年齡相關的黃斑變性，可能是由血管局部擴張造成的，干擾了正常的生理過程。

血管生成原理的現代臨床應用可分為兩個主要領域：抗血管生成療法（血管生成研究始于此）和促血管生成療法。盡管正在使用抗血管生成療法來對抗癌癥和惡性腫瘤，這需要大量的氧氣和營養物質才能增殖，但正在探索促血管生成療法作為治療心血管疾病的選擇，心血管疾病是心血管疾病的xxx大原因。西方世界的死亡。促血管生成方法在人類中的首次應用之一是一項使用成纖維細胞生長因子1(FGF-1)治療冠狀動脈疾病的德國試驗。

關于作用機制，促血管生成方法可分為三大類：基因治療，靶向感興趣的基因進行擴增或抑制；蛋白質替代療法，主要操縱血管生成生長因子，如FGF-1或血管內皮生長因子VEGF；和基于細胞的療法，其中涉及特定細胞類型的植入。

與基因治療相關的嚴重的、未解決的問題仍然存在。困難包括將治療基因有效整合到靶細胞的基因組中，降低與用于植入基因的病毒載體相關的不良免疫反應、潛在毒性、免疫原性、炎癥反應和腫瘤發生的風險，以及遺傳基因的xxx復雜性。血管生成的基礎。人類最常發生的疾病，如心臟病、高血壓、糖尿病和阿爾茨海默病，很可能是由許多基因變異的綜合影響引起的，因此，注射單一基因可能不會顯著有益于此類疾病。

相比之下，促血管生成蛋白療法使用定義明確、結構精確的蛋白質，具有先前定義的針對疾病狀態的最佳個體蛋白質劑量，并具有眾所周知的生物學效應。另一方面，蛋白質治療的一個障礙是遞送方式。口服、靜脈內、動脈內或肌肉內的蛋白質給藥途徑并不總是有效，因為治療性蛋白質可能在進入靶組織之前被代謝或清除。基于細胞的促血管生成療法仍處于研究的早期階段，關于最佳細胞類型和使用劑量存在許多懸而未決的問題。

癌細胞是失去了以受控方式分裂的能力的細胞。惡性腫瘤由一群快速分裂和生長的癌細胞組成，這些癌細胞逐漸產生突變。然而，腫瘤需要專門的血液供應來提供它們所需的氧氣和其他必需營養物質，以使其生長超過一定大小（通常為1-2mm3）。

腫瘤通過分泌各種生長因子（例如VEGF）和蛋白質來誘導血管生長（血管生成）。bFGF和VEGF等生長因子可以誘導毛細血管生長進入腫瘤，一些研究人員懷疑毛細血管可以提供所需的營養，從而使腫瘤擴張。與正常血管不同，腫瘤血管擴張為不規則形狀。其他臨床醫生認為，血管生成確實是一種廢物途徑，會帶走快速分裂的癌細胞分泌的生物終產物。在任何一種情況下，血管生成都是從一個小的無害細胞簇（通常被認為與圓珠筆末端的金屬球大小差不多）轉變為大腫瘤的必要且必要的步驟。腫瘤的擴散或轉移也需要血管生成。單個癌細胞可以從已建立的實體瘤中脫離，進入血管，并被運送到遠處，在那里它們可以植入并開始繼發性腫瘤的生長。現在的證據表明，給定實體瘤中的血管實際上可能是鑲嵌血管，由內皮細胞組成和腫瘤細胞。這種鑲嵌性允許腫瘤細胞大量脫落到脈管系統中，可能導致惡性腫瘤患者外周血中出現循環腫瘤細胞。這種轉移的后續生長也將需要營養和氧氣的供應以及廢物處理途徑。

長期以來，內皮細胞一直被認為在遺傳上比癌細胞更穩定。與針對癌細胞的化學療法相比，這種基因組穩定性賦予了使用抗血管生成療法靶向內皮細胞的優勢，后者迅速突變并獲得對治療的耐藥性。出于這個原因，內皮細胞被認為是針對它們的治療的理想靶標。

通過血管生成形成血管的機制是由腫瘤細胞由于突變引起的自發分裂引發的。然后血管生成刺激物被腫瘤細胞釋放。然后它們會到達附近已經建立的血管并激活它們的內皮細胞受體。這誘導從脈管系統釋放蛋白水解酶。這些酶針對血管上的特定點并導致形成毛孔。這是新血管生長的地方。腫瘤細胞需要血液供應的原因是，如果沒有建立的血液供應（相當于大約50-100個細胞），它們的直徑不能生長超過2-3毫米。

血管生成代表了治療心血管疾病的極好的治療靶點。這是一個強有力的生理過程，它是我們身體對重要器官血液供應減少的自然反應的基礎，即新血管生成：產生新的側支血管以克服缺血性損傷。在心臟缺血動物模型以及外周動脈疾病模型中，已經進行了大量基于蛋白質、基因和細胞療法的臨床前研究。這些早期動物研究中可重復和可信的成功引發了人們的高度熱情，即這種新的治療方法可以迅速轉化為西方世界數百萬患有這些疾病的患者的臨床益處。然而，十年來旨在刺激灌注不足的組織和器官中血管生成的基于基因和蛋白質的療法的臨床測試已經從一個失望變成另一個失望。盡管所有這些臨床前讀數都為血管生成療法從動物到人類的轉變提供了巨大的希望，但它們都以一種或另一種方式被納入早期臨床試驗，

這些失敗表明，要么這些是誘導新血管形成的錯誤分子靶標，要么它們只有在正確配制和給藥的情況下才能有效使用，或者它們在整個細胞微環境中的呈現可能在它們的效用中發揮重要作用。可能有必要以模擬自然信號事件的方式呈現這些蛋白質，包括濃度、空間和時間分布，以及它們與其他適當因素的同時或順序呈現。

血管生成通常與有氧運動和耐力運動有關。雖然動脈發生產生網絡變化，使網絡中的總流量xxx增加，血管生成引起變化，從而允許在很長一段時間內提供更多的營養。毛細血管旨在提供xxx的養分輸送效率，因此毛細血管數量的增加允許網絡在相同的時間內提供更多的養分。更多數量的毛細血管還允許在網絡中進行更多的氧氣交換。這對于耐力訓練至關重要，因為它可以讓一個人繼續長時間的訓練。然而，沒有實驗證據表明耐力運動需要增加毛細血管來增加xxx氧氣輸送。

除了刺激血管生成外，VEGF的過表達還導致血管通透性增加。在濕性黃斑變性中，VEGF導致毛細血管增殖進入視網膜。由于血管生成的增加也會導致水腫、血液和其他視網膜液滲入視網膜，導致視力喪失。靶向VEGF通路的抗血管生成藥物現已成功用于治療這種類型的黃斑變性

從宿主體內血管生成到植入的組織工程結構中是必不可少的。成功的整合通常取決于構建體的徹底血管化，因為它提供氧氣和營養并防止植入物中心區域的壞死。PDGF已被證明可以穩定膠原蛋白-糖胺聚糖支架中的血管形成。